Medizinische Fachkreise

UNSERE ARZNEIMITTEL

Santhera hat sich der Entwicklung neuer Therapien für Patienten mit seltenen und anderen Erkrankungen mit hohem medizinischen Bedarf verschrieben. Unser Schwerpunkt liegt in der Entwicklung von Therapien für neuromuskuläre und pulmonale Erkrankungen.

Unsere Pipeline: Vamorolone

Vamorolone, der erste Arzneimittelkandidat mit diesem Wirkprofil, bindet an dieselben Rezeptoren wie Kortikosteroide, verändert jedoch die nachfolgende Aktivität der Rezeptoren1,2. Dies kann möglicherweise die Wirksamkeit von den bekannten Verträglichkeitsnachteilen abkoppeln (bzw. „dissoziieren“) und eine vielversprechende Alternative bieten für Kortikosteroide, die derzeit standardmässig zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit DMD verabreicht werden. In dieser Patientengruppe besteht ein erheblicher medizinischer Bedarf, da hochdosierte Kortikosteroide zu bedeutenden systemischen Nebenwirkungen führen, die die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen.

Vamorolone hat in den USA und in Europa Orphan-Drug-Designation, von der US-FDA den Fast-Track-Status und die Rare-Pediatric-Disease-Designation sowie den Promising-Innovative-Medicine (PIM)-Status von der britischen Gesundheitsbehörde MHRA.

Am 2. September 2020 übte Santhera ihre Option aus und erhielt weltweite Rechte an Vamorolone für Duchenne-Muskeldystrophie sowie alle weiteren Indikationen.

Entwicklung von Vamorolone

Vamorolone wird entwickelt von dem US-amerikanischen Unternehmen ReveraGen BioPharma Inc. und mit finanzieller Unterstützung von mehreren internationalen gemeinnützigen Stiftungen, den US National Institutes of Health, dem US-Verteidigungsministerium und dem EU-Förderprogramm Horizont 2020. Weitere Informationen zu Vamorolone und dessen Entwicklungsprogramm sind hier verfügbar.

Der Beginn des klinischen Entwicklungsprogramms mit Vamorolone bei Patienten mit DMD folgte nach einer klinisch-pharmakologischen Studie (VBP15-001, clinicaltrials.gov NCT02415439) an gesunden Probanden, bei denen Biomarker-Messungen auf ein reduziertes Auftreten von Nebenwirkungen - wie Knochenbrüchigkeit, Stoffwechsel-störungen, Immunsuppression- hinwiesen, die typischerweise bei traditionellen Kortikosteroiden auftreten 3.

Das Phase-2a-Programm umfasste zwei aufeinander folgende Studien bei 48 Knaben mit DMD im Alter von 4 bis <7 Jahren ((VBP15-002, clinicaltrials.gov NCT02760264 und VBP15-003, clinicaltrials.gov NCT02760277). Diese Studien mit einer Gesamtdauer von 6 Monaten untersuchten die Wirksamkeit und Verträglichkeit von oral verabreichtem Vamorolone in den Dosisstärken 0.25, 0.75, 2.0 und 6.0 mg/kg/Tag (12 Knaben pro Behandlungsgruppe). Diese Studiendaten zeigten, dass Vamorolone sicher und gut verträglich war sowie über einen Zeitraum von 6 Monaten und proportional zur Dosis zu funktionalen und motorischen Verbesserungen führte 4, 5. Die Behandlung mit Vamorolone führte zudem zu erhöhten Plasmaspiegeln von Osteocalcin, ein für die Knochenbildung relevanter Biomarker, was auf eine mögliche Verringerung von Knochenschwäche hinweist, wie sie in Verbindung mit Kortikosteroiden auftreten. Biomarker-Messungen zur Unterdrückung der Nebennierenfunktion und Insulinresistenz wiesen ebenfalls auf eine bessere Verträglichkeit der Vamorolone Behandlung im Vergleich zu veröffentlichten Studien zur Kortikosteroid-Therapie hin.

Nach Abschluss der VBP15-003-Studie hatten Patienten die Möglichkeit, die Behandlung mit Vamorolone im Rahmen der jetzt erfolgreich beendeten, 24-monatigen offenen Langzeit-Anschlussstudie (VBP15-LTE) fortzusetzen.

Die laufende, vollständig rekrutierte 48-wöchige VISION-DMD Phase-2b-Studie (VBP15-004; clinicaltrials.gov id NCT03439670) ist als Zulassungsstudie konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von oral verabreichtem Vamorolone in einer Dosierung von 2.0 mg/kg/Tag und 6.0 mg/kg/Tag im Vergleich zu Prednison 0.75 mg/kg/Tag und Placebo bei ambulanten Knaben im Alter von 4 bis <7 Jahren mit DMD nachzuweisen. Die Wirksamkeit wird anhand der motorischen Funktion und der Kraft gemessen, wobei der Time-to-Stand-Test (TTSTAND) den primären Studienendpunkt darstellt. Zusätzliche Analysen vergleichen Sicherheit und Verträglichkeit zwischen den Vamorolone-Dosisgruppen, Placebo und Prednison. In der jetzt abgeschlossenen 24-wöchigen, Placebo- und aktiv-kontrollierten Behandlungsperiode wurden die Patienten randomisiert, um Vamorolone 2.0 mg/kg/Tag, Vamorolone 6.0 mg/kg/Tag, Prednison 0.75 mg/kg/Tag oder ein entsprechendes Placebo zu erhalten. Für den zweiten Behandlungszeitraum von weiteren 24 Wochen fortgesetzter Studiendurchführung wurden die Patienten, die zuvor Prednison oder Placebo erhalten haben, randomisiert und werden auf eine von zwei Vamorolone-Dosen (2.0 oder 6.0 mg/kg/Tag) umgestellt. In diesem Behandlungszeitraum, in dem alle Patienten Vamorolone erhalten, wird die Beständigkeit der Wirkung auf längere Sicht untersucht. Neben der Wirksamkeit zielt die Studie darauf ab, das differenzierte Sicherheits- und günstige Verträglichkeitsprofil von Vamorolone zu bestätigen, welches das Potenzial hat, eine Alternative zur derzeitigen Standardbehandlung zu bieten. Obwohl Glukokortikoide Teil der aktuellen Behandlungsempfehlungen für DMD sind, begrenzt ihr Nebenwirkungsprofil ihren Einsatz als chronische Therapie.

Quellenangaben

1.

Heier CR at al. (2013). VBP15, a novel anti-inflammatory and membrane-stabilizer, improves muscular dystrophy without side effects. EMBO Mol Med 5: 1569–1585

2.

Heier CR et al. (2019). Vamorolone targets dual nuclear receptors to treat inflammation and dystrophic cardiomyopathy. Life Science Alliance DOI 10.26508/lsa.201800186

3.

Hoffman E et al. (2018). Phase 1 trial of vamorolone, a first-in-class steroid, shows improvements in side effects via biomarkers bridged to clinical outcomes. Steroids 134: 43-52

4.

Conklin LS et al. (2018). Phase IIa trial in Duchenne muscular dystrophy shows vamorolone is a first in-class dissociative steroidal anti-inflammatory drug. Pharmacological Research 136:140-150.

5.

Hoffman et al. (2019).Vamorolone trial in Duchenne muscular dystrophy shows dose-related improvement of muscle function. Neurology 93: e1312-e1323.