Unsere Pipeline: Vamorolone

Vamorolone, der erste Arzneimittelkandidat mit diesem Wirkprofil, bindet an dieselben Rezeptoren wie Kortikosteroide, verändert jedoch die nachfolgende Aktivität der Rezeptoren1,2. Dies kann möglicherweise die Wirksamkeit von den bekannten Verträglichkeitsnachteilen abkoppeln (bzw. „dissoziieren“) und eine vielversprechende Alternative bieten für Kortikosteroide, die derzeit standardmässig zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit DMD verabreicht werden. In dieser Patientengruppe besteht ein erheblicher medizinischer Bedarf, da hochdosierte Kortikosteroide zu bedeutenden systemischen Nebenwirkungen führen, die die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen.

Vamorolone hat in den USA und in Europa Orphan-Drug-Designation, von der US-FDA den Fast-Track-Status und die Rare-Pediatric-Disease-Designation sowie den Promising-Innovative-Medicine (PIM)-Status von der britischen Gesundheitsbehörde MHRA.

Am 2. September 2020 übte Santhera ihre Option aus und erhielt weltweite Rechte an Vamorolone für Duchenne-Muskeldystrophie sowie alle weiteren Indikationen.

Entwicklung von Vamorolone

Vamorolone wird entwickelt von dem US-amerikanischen Unternehmen ReveraGen BioPharma Inc. und mit finanzieller Unterstützung von mehreren internationalen gemeinnützigen Stiftungen, den US National Institutes of Health, dem US-Verteidigungsministerium und dem EU-Förderprogramm Horizont 2020. Weitere Informationen zu Vamorolone und dessen Entwicklungsprogramm sind hier verfügbar.

Der Beginn des klinischen Entwicklungsprogramms mit Vamorolone bei Patienten mit DMD folgte nach einer klinisch-pharmakologischen Studie (VBP15-001, clinicaltrials.gov NCT02415439) an gesunden Probanden, bei denen Biomarker-Messungen auf ein reduziertes Auftreten von Nebenwirkungen - wie Knochenbrüchigkeit, Stoffwechsel-störungen, Immunsuppression- hinwiesen, die typischerweise bei traditionellen Kortikosteroiden auftreten 3.

Das Phase-2a-Programm umfasste zwei aufeinander folgende Studien bei 48 Knaben mit DMD im Alter von 4 bis <7 Jahren ((VBP15-002, clinicaltrials.gov NCT02760264 und VBP15-003, clinicaltrials.gov NCT02760277). Diese Studien mit einer Gesamtdauer von 6 Monaten untersuchten die Wirksamkeit und Verträglichkeit von oral verabreichtem Vamorolone in den Dosisstärken 0.25, 0.75, 2.0 und 6.0 mg/kg/Tag (12 Knaben pro Behandlungsgruppe). Diese Studiendaten zeigten, dass Vamorolone sicher und gut verträglich war sowie über einen Zeitraum von 6 Monaten und proportional zur Dosis zu funktionalen und motorischen Verbesserungen führte 4, 5. Die Behandlung mit Vamorolone führte zudem zu erhöhten Plasmaspiegeln von Osteocalcin, ein für die Knochenbildung relevanter Biomarker, was auf eine mögliche Verringerung von Knochenschwäche hinweist, wie sie in Verbindung mit Kortikosteroiden auftreten. Biomarker-Messungen zur Unterdrückung der Nebennierenfunktion und Insulinresistenz wiesen ebenfalls auf eine bessere Verträglichkeit der Vamorolone Behandlung im Vergleich zu veröffentlichten Studien zur Kortikosteroid-Therapie hin.

Nach Abschluss der VBP15-003-Studie hatten Patienten die Möglichkeit, die Behandlung mit Vamorolone im Rahmen der jetzt erfolgreich beendeten, 24-monatigen offenen Langzeit-Anschlussstudie (VBP15-LTE) fortzusetzen.

Die laufende, vollständig rekrutierte VISION-DMD Phase-IIb-Studie (VBP15-004; clinicaltrials.gov id NCT03439670) baut auf den verfügbaren vielversprechenden vorläufigen Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit der Phase 2a auf und ist darauf ausgerichtet, exploratorische Biomarkerdaten mit klinischen Ergebnissen in Bezug zu setzen. In dieser zulassungsrelevanten Studie werden etwa 120 Knaben im Alter von 4 bis <7 Jahren, die noch nicht mit Kortikosteroiden behandelt wurden, in eine von vier Gruppen randomisiert: Niedrigdosis Vamorolone (2 mg/kg/Tag), Hochdosis Vamorolone (6 mg/kg/Tag), Prednison (0.75 mg/kg/Tag) oder Placebo. Weitere Informationen sind auf der Studienwebsite einsehbar.

Quellenangaben

1.

Heier CR at al. (2013). VBP15, a novel anti-inflammatory and membrane-stabilizer, improves muscular dystrophy without side effects. EMBO Mol Med 5: 1569–1585

2.

Heier CR et al. (2019). Vamorolone targets dual nuclear receptors to treat inflammation and dystrophic cardiomyopathy. Life Science Alliance DOI 10.26508/lsa.201800186

3.

Hoffman E et al. (2018). Phase 1 trial of vamorolone, a first-in-class steroid, shows improvements in side effects via biomarkers bridged to clinical outcomes. Steroids 134: 43-52

4.

Conklin LS et al. (2018). Phase IIa trial in Duchenne muscular dystrophy shows vamorolone is a first in-class dissociative steroidal anti-inflammatory drug. Pharmacological Research 136:140-150.

5.

Hoffman et al. (2019).Vamorolone trial in Duchenne muscular dystrophy shows dose-related improvement of muscle function. Neurology 93: e1312-e1323.